Los gusanos como modelo de medicina personalizada
Adaptar la dieta o la medicación de una persona en función de su genoma ha sido un objetivo de la comunidad médica durante décadas, pero la estrategia no ha tenido mucho éxito porque las personas metabolizan las sustancias químicas de manera diferente. Un medicamento puede funcionar de manera diferente para dos pacientes porque tienen metabolismos diferentes, lo que puede ser el resultado de diferencias genéticas, ambientales o microbianas.
Los investigadores del laboratorio del profesor Frank Schroeder de BTI y sus colegas han utilizado un gusano redondo simple, Caenorhabditis elegans, como un modelo experimental manejable que puede vincular las diferencias en los genomas con las diferencias en el metabolismo. El trabajo fue publicado en Nature el 6 de julio..
«Las personas tienen diferentes metabolismos, y eso es importante para saber cómo nos afectan las diferentes dietas, enfermedades y medicamentos», dijo Schroeder, coautor correspondiente del artículo. «Debe comprender cómo adaptar las recomendaciones biomédicas a diferentes personas en función de su metabolismo individual».
Comprender el metabolismo de una persona en función de su genoma es muy difícil porque nunca se puede replicar realmente un estudio en humanos para confirmar o refutar los resultados, dice Schroeder, quien también es profesor en el Departamento de Química y Biología Química del Instituto de la Universidad de Cornell.
«Si está recopilando datos de una persona, nunca tendrá la oportunidad de tomar muestras de otro individuo con los mismos antecedentes genéticos, edad, microbioma y exposición ambiental», dijo Schroeder. «Esto hace que sea extremadamente difícil desentrañar los rasgos genéticos que son responsables de las diferentes variantes del metabolismo».
El gusano redondo C. elegans es perfectamente adecuado para este trabajo porque su metabolismo es sorprendentemente similar al de los humanos y son hermafroditas que se autofecundan, lo que permite a los investigadores obtener miles de gusanos con genomas idénticos.
«Cada cepa de C. elegans puede considerarse un individuo único», dijo Bennett Fox, investigador postdoctoral en el laboratorio de Schroeder y primer autor del artículo. «Otra gran ventaja es la facilidad de edición del genoma en C. elegans, lo que nos permitió experimentar directamente con cepas modificadas genéticamente y probar nuestras hipótesis en animales vivos».
Los investigadores observaron cuatro cepas «individuales» de gusanos: la cepa de laboratorio estándar, dos cepas silvestres de Hawái y una cepa silvestre de Taiwán. Los animales se criaron en condiciones estandarizadas en la misma etapa de desarrollo.
«Realizamos un análisis no dirigido usando espectrometría de masas de alta resolución y observamos más de 20 000 metabolitos únicos, la mayoría de los cuales siguen siendo desconocidos», dijo Fox. «Fue particularmente emocionante encontrar metabolitos específicos de cepas, compuestos que estaban muy enriquecidos o agotados en una cepa en comparación con las otras tres cepas».
Los investigadores centraron sus esfuerzos en un grupo de compuestos previamente no identificados que se dilucidaron como conjugados entre 3-hidroxipropionato (3HP) y varios aminoácidos (3HP-AA). El 3HP es tóxico en niveles altos y generalmente se metaboliza mediante una enzima llamada HPHD-1.
En una cepa de tipo salvaje de C. elegans, el equipo encontró una mutación en el gen que codifica HPHD-1 que resultó en una enzima con función reducida. En respuesta a la mutación reductora de la función, esta cepa aumentó la producción de 3HP-AA, que los investigadores creen que representa un mecanismo de desintoxicación.
«Mostramos una forma en que las variantes genéticas pueden manifestarse como diferencias en el metabolismo», dijo Schroeder. «Y ahora podemos buscar variantes similares o análogas en humanos».
«Mostramos cómo descubrir la base genética de la variación interindividual en el metabolismo, y esto podría ayudar al campo de la medicina personalizada a cumplir su promesa», agregó Schroeder.
El laboratorio Schroeder, especializado en bioquímica e identificación de metabolitos desconocidos, colaboró con el laboratorio Walhout (biología de sistemas, metabolismo) de la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts y el laboratorio Andersen (variación natural, genética cuantitativa) de la Universidad Northwestern. Es la sinergia única y los intereses complementarios de los tres laboratorios lo que ha dado como resultado este importante avance en el modelado del metabolismo en diferentes individuos.
La investigación fue apoyada por una subvención de los Institutos Nacionales de Salud (DK115690).
