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Copanlisib más rituximab versus placebo más rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente recidivante (CHRONOS-3): estudio de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo

Alberto Estrada 4 años ago 2 min read

Fondo

Copanlisib, un inhibidor intravenoso de PI3K pan-clase I, ha demostrado eficacia y seguridad como monoterapia en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente recidivante o refractario que han recibido dos o más tratamientos. El estudio CHRONOS-3 se diseñó para evaluar la eficacia y seguridad de copanlisib más rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente recidivante.

Métodos

CHRONOS-3 fue un estudio de fase 3 multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en 186 centros médicos académicos en Asia, Australia, Europa, Nueva Zelanda, América del Norte, Rusia, Sudáfrica y América del Sur. Los pacientes de 18 años o más con un índice de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group de no más de 2 y linfoma indolente de células B CD20 indolente confirmado histológicamente recayeron después del último tratamiento que contenía anticuerpos monoclonales anti-CD20 y sin progresión y sin tratamiento durante al menos 12 meses, o al menos 6 meses para los pacientes que no deseaban o no eran aptos para recibir quimioterapia, se asignaron al azar (2: 1) con un sistema de respuesta web de voz interactivo mediante aleatorización en bloque (tamaño de bloque seis) a copanlisib (60 mg administrados como infusión intravenosa durante una hora en un horario intermitente los días 1, 8 y 15 [28-day cycle]) más rituximab (375 mg / m² administrado por vía intravenosa semanalmente los días 1, 8, 15 y 22 durante el ciclo 1 y el día 1 de los ciclos 3, 5, 7 y 9) o placebo más rituximab, estratificado en base a histología, sin progresión y sin tratamiento, presencia de enfermedad voluminosa y tratamiento previo con inhibidores de PI3K. El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión en el conjunto de análisis completo (todos los pacientes asignados al azar) mediante una revisión central oculta. La seguridad se evaluó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de un fármaco del estudio. Este estudio está registrado con ClinicalTrials.gov, NCT02367040 y está en progreso.

Resultados

Entre el 3 de agosto de 2015 y el 17 de diciembre de 2019, se evaluó la elegibilidad de 652 pacientes. 307 de 458 pacientes fueron asignados al azar a copanlisib más rituximab y 151 pacientes fueron asignados al azar a placebo más rituximab. Con una mediana de seguimiento de 19,2 meses (IQR 7 · 4–28 · 8) y 205 eventos en total, copanlisib más rituximab mostró una mejoría estadística y clínicamente significativa en la supervivencia libre de progresión en comparación con placebo más rituximab; mediana de supervivencia libre de progresión 21 5 meses (IC del 95% 17 8–33 0) versus 13 8 meses (10 2–17 5; cociente de riesgo 0 52 [95% CI 0·39–0·69]; p <0 0001). Los eventos adversos de grado 3-4 más comunes fueron la hiperglucemia (173 [56%] de 307 pacientes en el grupo de copanlisib más rituximab vs 12 [8%] de 146 en el grupo de placebo más rituximab) e hipertensión (122 [40%] vs 13 [9%]). Se informaron eventos adversos graves durante el tratamiento en 145 (47%) de 307 pacientes que recibieron copanlisib más rituximab y 27 (18%) de 146 pacientes que recibieron placebo más rituximab. Se produjo una muerte relacionada con el fármaco (<1%) (enfermedad pulmonar) en el grupo de copanlisib más rituximab y ninguna en el grupo de placebo más rituximab.

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Interpretación

Copanlisib más rituximab mejoró la supervivencia libre de progresión en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente recidivante en comparación con placebo más rituximab. Hasta donde sabemos, copanlisib es el primer inhibidor de PI3K que se combina de forma segura con rituximab y el primero en mostrar una eficacia amplia y superior en combinación con rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente recidivante.