Investigadores capturan cómo se pliegan y funcionan los genes
Esta técnica es la más completa hasta la fecha para estudiar la forma de los genes.
La nueva técnica es «como actualizar el Hubble al James Webb».
Una nueva técnica de imagen captura la arquitectura tridimensional del genoma humano con un detalle sin precedentes, mostrando cómo los genes individuales se pliegan al nivel de los nucleosomas, las unidades fundamentales que componen la arquitectura tridimensional del genoma.
La tecnología, creada por investigadores barceloneses del Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), combina microscopía de alta resolución con sofisticados modelos informáticos. Esta es la técnica más completa hasta la fecha para estudiar la forma de los genes.
La nueva técnica permite a los investigadores crear y navegar digitalmente modelos tridimensionales de genes, viendo no solo su arquitectura, sino también información sobre su movimiento o flexibilidad. Comprender cómo funcionan los genes podría ayudarnos a comprender mejor cómo influyen en el cuerpo humano tanto en la salud como en la enfermedad, ya que casi todas las enfermedades humanas tienen una base genética.
Comparación usando un microscopio convencional (izquierda) para visualizar la estructura del gen NANOG, que aparece como un punto verde brillante en comparación con el uso de MiOS (derecha) que puede visualizar genes individuales. MiOS tiene una resolución diez veces mejor y también detalla aspectos críticos de la estructura que no son perceptibles con los métodos convencionales. Crédito: Vicky Neguembor/CRG y Pablo Dans/IRB Barcelona
Con el tiempo, los científicos podrán utilizar este conocimiento para predecir qué sucede con los genes cuando las cosas van mal, por ejemplo, catalogando las diferencias en la estructura de los genes que causan enfermedades. El método podría usarse potencialmente para probar medicamentos que alteran la forma de un gen aberrante, ayudando a desarrollar nuevos tratamientos para diversas enfermedades.
La tecnología es la próxima evolución de las técnicas de imagen utilizadas para estudiar organismos vivos, que comenzó hace más de cuatrocientos años con la creación de microscopios. Estos han jugado un papel crucial en el avance de la medicina y la salud humana, por ejemplo, los utilizó Robert Hooke para describir las células por primera vez y luego los utilizó Santiago Ramón y Cajal para identificar las neuronas. A pesar de los grandes avances, las limitaciones de los microscopios ópticos quedaron claras ya en 1873, y los investigadores estipularon que su resolución máxima no podía superar los 0,2 micrómetros.
Este límite físico se superó en el siglo XXI con la creación de la microscopía de superresolución, un avance que recibió el Premio Nobel de Química en 2014. Utilizando la fluorescencia, los investigadores han traspasado los límites de la microscopía óptica y capturado eventos a 20 nanómetros, una hazaña que reveló cómo funciona la vida en una escala molecular sin precedentes.
Ejemplo de un modelo de MiOS que muestra cómo se pliega un gen en 3D. Esto revela cómo algunas regiones se compactan y otras se estiran y son más accesibles. Crédito: Pablo Dans/IRB Barcelona
La microscopía de súper resolución ha cambiado el curso de la investigación biomédica, permitiendo a los científicos rastrear proteínas en una variedad de enfermedades. También ha permitido a los investigadores estudiar los eventos moleculares que regulan la expresión génica. Los científicos ahora quieren aprovechar la tecnología e ir más allá agregando más capas de información.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que la microscopía de superresolución y su fusión con herramientas informáticas avanzadas podrían ser una forma de obtener imágenes de los genes con el nivel de detalle necesario para estudiar su forma y función. Un equipo interdisciplinario de científicos compartió su experiencia y creó una nueva técnica llamada Immuno-OligoSTORM Modeling, o MiOS para abreviar.
Los dos grupos de investigación se han asociado bajo la convocatoria Ignite del Instituto de Ciencia y Tecnología de Barcelona (BIST), que facilita el intercambio de conocimiento entre diferentes campos científicos y explora nuevos enfoques para resolver cuestiones complejas.
De izquierda a derecha: Pia Cosma, Laura Martin, Rafael Lema, Ximena Garate, Victoria Neguembor, Pablo Dans, Juan Pablo Arcon, Jürgen Walther, Isabelle Brun Heath, Pablo Romero, Diana Buitrago. Crédito: BIST
“Nuestra estrategia de modelado por computadora incorpora datos[{» attribute=»»>DNA sequencing techniques and super-resolution microscopy to provide an essential picture (or movie) of the 3D shape of genes at resolutions beyond the size of nucleosomes, reaching the scales needed to understand in detail the interaction between chromatin and other cell factors,” says Dr. Juan Pablo Arcon, co-first author of the work and postdoctoral researcher at IRB Barcelona.
As proof of concept, the research team used MiOS to provide new insights on the position, shape, and compaction of key housekeeping and pluripotency genes, revealing new structures and details that are not captured using conventional techniques alone. The findings are published in the journal Nature Structural & Molecular Biology. The study’s corresponding authors include ICREA Research Professor Pia Cosma at the CRG and Professor Modesto Orozco at IRB Barcelona, as well as Pablo Dans, previously a researcher at IRB Barcelona and now at University of the Republic (Uruguay) and the Institut Pasteur of Montevideo.
“We show that MiOS provides unprecedented detail by helping researchers virtually navigate inside genes, revealing how they are organized at a completely new scale. It is like upgrading from the Hubble Space Telescope to the James Webb, but instead of seeing distant stars we’ll be exploring the farthest reaches inside a human nucleus,” says Dr. Vicky Neguembor, co-first and also a co-corresponding author of the study and researcher at the CRG.
While a lot of genome-based research is already changing how we diagnose, treat, or prevent diseases, the impact of MiOS is more long-term. By shedding light on how genes work and how they are regulated at the nanoscale, the technique will enable new discoveries in the scientific laboratory, some of which might eventually translate into clinical practice.
The research team is already putting MiOS to use by exploring genes that are important for human development. The team will also keep developing MiOS further, adding additional functionality that can for example detect how transcription factors – proteins involved in the process of converting or transcribing, DNA into RNA – bind to DNA.
Reference: “MiOS, an integrated imaging and computational strategy to model gene folding with nucleosome resolution” by Maria Victoria Neguembor, Juan Pablo Arcon, Diana Buitrago, Rafael Lema, Jürgen Walther, Ximena Garate, Laura Martin, Pablo Romero, Jumana AlHaj Abed, Marta Gut, Julie Blanc, Melike Lakadamyali, Chao-ting Wu, Isabelle Brun Heath, Modesto Orozco, Pablo D. Dans and Maria Pia Cosma, 11 October 2022, Nature Structural & Molecular Biology.
DOI: 10.1038/s41594-022-00839-y
The study was funded by the Barcelona Institute of Science and Technology, the Horizon 2020 Framework Programme, the Spanish Ministry of Science, Innovation, and Universities, and the Government of Catalonia.
