Un estudio aclara los mecanismos moleculares de la acetilcolina para el aprendizaje y la memoria
La acetilcolina (ACh) es un neuromodulador que juega un papel central en el aprendizaje aversivo; condicionamiento rápido a un olor, sabor o tacto desagradable.
Estas funciones de aprendizaje tienen lugar en células llamadas neuronas espinosas medianas que expresan el receptor D2 (D2R-MSN) que se encuentran en el cuerpo estriado/núcleo accumbens (NAc) del cerebro. Los niveles de ACh aumentan en el NAc durante las experiencias de aprendizaje aversivo.
Estudios anteriores han demostrado que la ACh actúa sobre los D2R-MSN a través de un receptor llamado receptor muscarínico M1 (M1R), que a su vez activa la molécula de señalización corriente abajo llamada proteína quinasa C (PKC). Sin embargo, hasta ahora, el mecanismo de señalización intracelular exacto por el cual la ACh influye en el aprendizaje aversivo no ha estado claro, lo que ha limitado el desarrollo de estrategias terapéuticas para la EA que se dirijan directamente a la señalización de la ACh intracelular.
Recientemente, en un nuevo estudio publicado en psiquiatría molecularinvestigadores del laboratorio del profesor Kozo Kaibuchi en la Universidad de Salud de Fujita (FHU), han aclarado los mecanismos moleculares de la ACh para el aprendizaje y la memoria.
Esta es la primera vez que esto se logra en 45 años desde que se ha establecido la hipótesis colinérgica de la DA. Nuestro estudio también nos llevó a comprender el mecanismo intracelular de donepezil y su efecto sobre el aprendizaje y la memoria. Este emocionante descubrimiento abre las puertas a nuevas estrategias terapéuticas para la EA«, Explique
Yukie Yamahashi, autor principal del estudio y profesor asistente, Universidad de Salud de Fujita
Las cascadas de señalización molecular son facilitadas por un proceso llamado fosforilación, que implica la adición de grupos fosfato a ciertas moléculas de sustrato por parte de quinasas en las células. Para estudiar la fosforilación, el equipo de investigación utilizó una técnica llamada análisis de fosfoproteómica orientada a quinasa, que fue desarrollada por el profesor Kozo Kaibuchi, el autor correspondiente del estudio.
El equipo de investigación confirmó el papel de la ACh en la estimulación de la PKC después de monitorear los eventos de fosforilación después de la unión de la ACh a los M1R en ratones estriados/cortes de NAc ex-vivo. Posteriormente, se realizó un análisis de fosfoproteómica, que arrojó 116 sustratos de PKC candidatos, incluido «β-PIX», el activador de una proteína llamada «pequeña GTPasa Rac».
«Descubrimos que la PKC fosforila y activa la β-PIX aguas abajo de la ACh, que a su vez activa una quinasa llamada PAK, un objetivo aguas abajo de Rac. Luego examinamos la participación de la cascada ACh-M1R-PKC-Rac-β-PIX-PAK en el aprendizaje aversivo y la memoria aversiva usando pruebas de evitación pasiva en ratones”, dice el Dr. Yamahashi. Finalmente, los investigadores también encontraron que donepezil activó la cascada para mejorar el aprendizaje aversivo. “Este estudio proporciona la primera evidencia de los mecanismos intracelulares de donepezil que regulan el aprendizaje y la memoria. «, dice el Dr. Yamahashi.
Sus hallazgos concuerdan bien con un estudio reciente del laboratorio del profesor Kaibuchi publicado en el Revista de Neuroquímica. El primer autor del estudio, el Dr. Md. Omar Faruk, recibió el premio Mark A. Smith de la Sociedad Internacional de Neuroquímica (ISN).
El estudio mostró la participación del «canal de potasio dependiente de voltaje KCNQ2»; que se identificó como otro candidato a sustrato de PKC en el análisis de fosfoproteómica anterior; en el aprendizaje aversivo. De hecho, PKC fosforila directamente a KCNQ2 en la treonina 217, el sitio de fosforilación informado anteriormente por su posible participación en la modulación de la actividad de su canal. Además, la administración de donepezilo también potenció el evento de fosforilación en la NAc.
Los hallazgos del equipo implican directamente que la cascada de señalización, M1R-PKC-β-PIX-PAK, está involucrada en la memoria de reconocimiento y el aprendizaje asociativo. Esto es muy importante porque la cascada en sí proporciona una plataforma para la detección de medicamentos contra la enfermedad de Alzheimer en desarrollo.
«Si bien nos enfocamos solo en β-PIX y aclaramos la vía M1R-PKC-PAK, nuestros datos de fosfoproteómica revelaron muchos otros sustratos de PKC; proteínas presinápticas y proteínas de andamiaje postsinápticas, por nombrar algunas, que están registradas en una base de datos llamada Kinase-Associated Neural PHOspho-Signaling (KANPHOS). Solo vemos la punta del iceberg y creemos que futuras investigaciones pueden generar nuevos mecanismos de transducción de señales en otras áreas del cerebro”, dice el Dr. Yamahashi, con respecto a las perspectivas futuras de su investigación.
Estos hallazgos son sin duda buenas noticias para los pacientes con la enfermedad de Alzheimer y sus seres queridos, y dan esperanza para el desarrollo de nuevos tratamientos que puedan mejorar el aprendizaje y la función de la memoria.
La fuente:
Referencia de la revista:
Yamahashi, Y., y otros. (2022) La fosfoproteómica de la vía de la acetilcolina permite el descubrimiento de la cascada PKC-β-PIX-Rac1-PAK como señal estimulante para el aprendizaje aversivo. Psiquiatría molecular. doi.org/10.1038/s41380-022-01643-2.
