Un estudio muestra el potencial de TAp63 como nueva diana terapéutica para la artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune caracterizada por el deterioro de las articulaciones. Los resultados clínicos de los pacientes con AR activa pueden mejorarse mediante el uso de medicamentos antirreumáticos, como el metotrexato (MTX). Muchos pacientes confían en MTX para limitar el daño articular destructivo y la discapacidad funcional típica de la AR. Aunque el fármaco es un antagonista del ácido fólico, se desconocen en gran medida sus mecanismos precisos en pacientes con AR.

Investigaciones anteriores sugieren que el MTX también afecta a un tipo de glóbulo blanco llamado CD4⁺Células T. Se cree que estas células desempeñan un papel en el desarrollo de la AR; en particular, el equilibrio entre la activación de las células T auxiliares productoras de interleucina-17 (Th17) y CD4⁺ T regulatoria (Treg). Los investigadores sospechan que el MTX afecta a los CD4⁺ Las células T al suprimir la actividad de las células T y aumentar las células Treg, pero sus efectos específicos además del metabolismo del folato siguen sin estar claros.

Recientemente, un grupo de investigadores descubrió que el MTX se dirige a la proteína tumoral p63 (TP63) en CD4⁺ células T. Sus hallazgos se publicaron en línea el 22 de mayo de 2023, en el Volumen 8 de la Resumen de la JCI registro. El equipo estuvo dirigido por el Dr. Akiro Suto, profesor asociado en el Departamento de Alergia e Inmunología Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chiba y el Instituto de Investigación Avanzada de la Universidad de Chiba. También incluyó al Dr. Kensuke Suga, al Dr. Shigeru Tanaka y al Dr. Hiroshi Nakajima del Departamento de Alergia e Inmunología Clínica de la Universidad de Chiba y al Dr. Osamu Ohara del Departamento de Genómica Aplicada del Instituto de Investigación del ADN de Kazusa.

“Queríamos perfilar la expresión génica antes y después del tratamiento con MTX, ya que es probable que el fármaco se dirija a los CD4⁺ células T, y se sabe poco sobre su influencia en la expresión génica en pacientes con AR activa», explica el Dr. Suto, discutiendo la motivación del equipo para continuar la investigación.

Los investigadores utilizaron perfiles de microarrays de células CD4 humanas⁺ Células T de pacientes con AR para comprender cómo el MTX influye en la expresión génica. También utilizaron el silenciamiento de genes; una técnica molecular para eliminar un gen diana; y secuenciación de ARN (RNA-Seq) para validar la función del gen. Los investigadores encontraron que TAp63, una isoforma de proteína de TP63, se expresaba en gran medida en células Th17 humanas y murinas. El Dr. Suto dice: “Los pacientes que recibieron tratamiento con MTX tuvieron una expresión significativamente más baja del ARN mensajero de TAp63 en sus CD4.⁺ Células T. El MTX también suprimió las proteínas TAp63 en células Th17 humanas y de ratón. La eliminación de TAp63 en células Th17 de ratón resultó en una mejora de la artritis autoinmune en ratones».

Los datos de RNA-Seq y de eliminación de genes revelaron que otro gen, FOXP3TAp63 fue el objetivo de TAp63, el principal regulador de las células Treg. Cuando TAp63 fue «derribado» en las células Treg, la expresión de la proteína Foxp3 aumentó. Al realizar una prueba de reportero, los investigadores confirmaron que TAp63 estaba relacionado con el FOXP3 amplificador y lo quitó. Juntos, estos resultados sugieren que TAp63 está íntimamente relacionado con el equilibrio de la diferenciación de células Th17 y Treg. Por lo tanto, la inhibición de TAp63 podría mejorar la función supresora de las células Treg y limitar la AR autoinmune.

Estos resultados revelan un mecanismo de acción robusto para MTX y muestran cómo las células Treg pueden conservarse en la AR. También demuestran el potencial de TAp63 como un nuevo objetivo terapéutico para la AR.